Cáncer de mama

El cáncer de mama es el crecimiento desenfrenado de células malignas en el tejido mamario. Existen dos tipos principales de cáncer de mama, el carcinoma ductal -el más frecuente- que comienza en los conductos que llevan leche desde la mama hasta el pezón y el carcinoma lobulillar que comienza en partes de las mamas, llamadas lobulillos, que producen la leche materna.

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer occidental y la principal causa de muerte por cáncer en la mujer en Europa, Estados Unidos, Australia y algunos países de América Latina.

El cáncer mamario representa 31% de todos los cánceres de la mujer en el mundo.

Factores de riesgo:

-Sexo: solo el 1% ocurren en hombres

-Edad: el pico aparece a los 75-80 años y disminuye a partir de entonces. Es muy raro en mujeres menores de 25 años.

-Edad de la menarquía: antes de los 11 años aumenta un 20% el riesgo.

-Edad en el momento del primer parto: antes de los 20 años tienen la mitad de riesgo que las mujeres nulíparas o aquellas que paren por primera vez después de los 35 años.

-Familiares de primer grado: el riesgo aumenta con el número de familiares en primer grado afectados.

-Hiperplasia atípica: aumenta el riesgo de carcinoma invasivo

-Raza/etnia: las mujeres blancas no hispanas tienen las tasas más altas de cáncer de mama. Las mujeres de origen africano o hispano tienen una mortalidad más alta por la detección tardía.

-Exposición a los estrógenos: el tratamiento hormonal sustitutorio posmenopáusico aumenta el riesgo de canceres de mama entre 1,2 y 1,7 veces.

-Densidad mamaria: una densidad radiológica mamaria alta aumenta el riesgo.

-Exposición a la radiación: el riesgo es mayor cuando se produce a edad joven.

-Carcinoma de la mama contra lateral o del endometrio: el 1% de las mujeres con cáncer de mama desarrollan un segundo carcinoma

-Influencia geográfica: en EE.UU y Europa las tasas son 4 a 7 veces mayores.

-Dieta: el consumo de cafeína puede disminuir el riesgo

-Obesidad: el riesgo esta disminuido en la mujeres obesas menores de 40 años. Aumenta en las mujeres obesas posmenopáusicas.

-Ejercicio: es un factor protector.

-Tabaco: no se ha asociado de manera clara con el cáncer de mama.

Etiología

El cáncer de mama se puede dividir en dos grupos según la etiología:

Hereditario:

La probabilidad aumenta cuando existen múltiples familiares en primer grado afectados. Las mutaciones de los genes BRCA 1 y BRCA 2 son responsables de la mayoría de los canceres atribuibles a mutaciones únicas. Las mutaciones del gen BRCA 1 aumentan también el riesgo de cáncer de ovario.

Los canceres de mama asociados al BRCA 1 suelen ser poco diferenciados, tienen características medulares (patrón de crecimiento sincitial con márgenes compresivos y respuesta linfocitica)  y no expresan receptores de hormonas ni sobreexpresan Her2/neu. Se asocian con frecuencia a la pérdida del cromosoma X.

Los canceres asociados a mutaciones del gen BRCA 2 son poco diferenciados, pero son RE positivos.

Otros tres genes supresores de tumores que pueden aparecer mutados son: PTEN, LKBI/STK11 y ATM.

Esporádico:

Los factores de riesgo principales para este tipo de cáncer son: la exposición hormonal, edad de la menarquía y menopausia, historia de reproducción, etc.

Una vez que existen células malignas o premalignas, las hormonas pueden estimular su crecimiento. La expresión disminuida del gen BRCA 1 y CHEK 2 es frecuente en este tipo de cáncer.

Clasificación del carcinoma de mama

Más del 95% de las neoplasias malignas de mama son adenocarcinomas.

Carcinomas In situ

Carcinoma ductal in situ (CDIS)

Entre los canceres detectados por mamografía, casi la mitad son CDIS. Consiste en una población clonal maligna de celular limitada a los conductos y lobulillos por la membrana basal. Las células mioepiteliales están conservadas.

Morfología

Se divide en 5 subtipos:

-Comedocarcinoma: laminas solidas de células pleomorfas con núcleos hipercromaticos de grado alto y áreas de necrosis. Fibrosis periductal con inflamación crónica.

-Distintos del comedocarcinoma: son poblaciones monomorfas de células con grados nucleares variables desde bajo hasta alto. Estos son: solido, cribiforme, papilar y micropapilar.

La variante micropapilar de carcinoma ductal in situ que muestran delgadas hojas epiteliales alargadas que sobresalen en el lumen glandular. Estas proyecciones son sólidas y carecen de verdaderos núcleos fibrovasculares. Ellos se componen de una población uniforme de células tumorales con grado nuclear intermedio.

La mastectomía en los casos de CDIS resulta curativa en más del 95% de las pacientes. Los principales factores de riesgo para recidiva son: grado, tamaño y márgenes.

Carcinoma lobulillar in situ (CLIS)

No se asocia a calcificaciones o reacciones estromales que produzcan densidades mamograficas. Es bilateral en el 10-40% de los casos. Es más frecuente en mujeres jóvenes. Presenta perdida de expresión de la E-cadherina.

Morfología

Población de células no cohesivas con núcleos ovales y nucléolos pequeños. Suelen existir células en anillo de sello positivas para mucina. Casi siempre expresan RE y receptores de progesterona.

Carcinomas invasivos

Se presenta casi siempre como una masa palpable. Se asocian a metástasis ganglionares axilares en más del 50% de los casos. Puede producir retracción del pezón. La afectación de los linfáticos causa linfedema y engrosamiento cutáneo.

Carcinoma invasivo sin tipo especial (STE) (70-80%)

Morfología

Macroscópicamente: son tumores firmes o duros y tienen un borde irregular.

Histológicamente: Los bien diferenciados muestran formación de túbulos prominentes y núcleos redondos pequeños. Los moderadamente diferenciados pueden tener túbulos, pero contienen grupos celulares sólidos y un grado mayor de polimorfismo. Los poco diferenciados invaden muchas veces como nidos irregulares o laminas solidas de células con núcleos irregulares.

El carcinoma ductal infiltrante, grado III (usando Nottingham modificación del sistema de Bloom-Richardson - la calificación se obtiene mediante la suma de las calificaciones de formación de túbulos, pleomorfismo nuclear, y el recuento mitótico). Las células tumorales son altamente pleomórfico y están dispuestos individualmente o en grupos pequeños.

Se pueden clasificar según el perfil de expresión genética en:

-Luminal A: (40-50%) RE positivos y HER2/neu negativos

-Luminal B: (15-20%) RE y HER2/neu positivos y presentan tasa de proliferación alta.

-Similar a la mama normal: (6-10%) RE positivos, HER2/neu negativos y bien diferenciados.

-Similar al basal: (13-25%) ausencia de RE, HER2/neu y RP.

-HER2 positivos: (7-12%) RE negativos que sobreexpresan HER2/neu. Se asocian a alta tasa de metástasis encefálica.

Carcinoma lobullilar invasivo

Masa palpable o densidad mamografica con bordes irregulares. Uno de cada cuatro casos produce una infiltración difusa. Tiene mayor incidencia de bilateralidad. Presenta perdida de la expresión de E-cadherina.

Morfología

Células tumorales infiltrantes no cohesivas, dispuestas en fila india o en grupos sueltos. No se reconoce formación de túbulos. La desmoplasia puede ser mínima.

Carcinoma lobulillar invasivo clásico, se observan las células en disposición de fila india.

Un caso clásico de carcinoma lobular invasivo. Las pequeñas células tumorales uniformes se ven infiltrarse en el estroma por separado, (fila de indio) y patrón de una manera concéntrica alrededor de un conducto no afectado.

Suelen ser diploides y RE positivos y asociados a CLIS. La sobreexpresión de HER2/neu es muy rara. Las metástasis suelen ocurrir a: peritoneo, retroperitoneo, leptomeninges, tubo digestivo y útero.

Carcinoma medular

Se presenta en la sexta década de la vida y como una masa bien delimitada.

Morfología

Son más blandos a la palpación. El tumor es flexible, carnoso y bien circunscripto. Se observan láminas solidas de células grandes con núcleos vesiculosos pleomorfos y nucléolos prominentes, figuras mitóticas frecuentes e infiltrado linfoplasmocitico.

Las metástasis ganglionares son infrecuentes. Hay sobreexpresión de moléculas de adhesión.

Las células tumorales crecen en racimos o en hojas sin evidencia de diferenciación glandular. Un infiltrado linfoplasmocitario dentro y fuera del tumor.

Carcinoma mucinoso

Se presenta en mujeres mayores debido a su lento crecimiento.

Morfología

Es blando o gomoso y tiene la consistencia y el aspecto de una gelatina. Las células están dispuestas en grupos o islotes con lagos de mucina.

Suelen ser diploides. Bien diferenciados y RE positivos. Las metástasis ganglionares son raras.

Carcinoma tubular

Se presenta en mujeres entre 40 y 50 años. Son poco frecuentes. Multifocales dentro de una mama o bilaterales.

Morfología

Túbulos bien formados y se confunden a veces con lesiones esclerosantes benignas. Falta la capa de células mioepiteliales, lo que hace que las células tumorales estén en contacto con el estroma. Las formaciones apocrinas son atípicas y puede haber calcificaciones.

Son diploides, RE positivos y HER2/neu negativos. Producen metástasis axilares.

Carcinoma papilar

Son raros representan menos del 1%. Suelen ser RE positivos y tienen pronóstico favorable. Las metástasis a los ganglios axilares son muy comunes.

Varias estructuras papilares con núcleos fibrovasculares. Características que favorecen el carcinoma son la uniformidad en el tamaño y la forma de las células epiteliales, la falta de células mioepiteliales, hipercromasia nuclear, agrandamiento nuclear, y la actividad mitótica alta.

Carcinoma metaplasico

Son RE, RP y HER2/neu triple negativos. Expresan proteínas mioepiteliales.

Carcinoma metaplásico de mama es un término genérico que abarca varias variantes de carcinoma ductal con funciones superpuestas. Esta imagen muestra carcinosarcoma. No hay transición brusca a partir de elementos tumorales de sarcoma como estroma.

Estadificacion

El sistema de estadificación TNM para el cáncer de mama se basa en el tamaño del tumor (T), si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos (N), en las axilas o aún no se ha diseminado, y si el tumor se ha metastatizado (M) (es decir, si se ha propagado a una región más distante del cuerpo). Los tumores de mayor tamaño, de propagación nodal y metástasicos tienen un mayor número de estadiaje y un peor pronóstico.

La estadificación principal incluye:

·         Estadio 0: es una enfermedad pre-maligna o con marcadores positivos (a veces llamada CDIS:carcinoma ductal 'in situ'). Sería el momento en que la célula se ha transformado recientemente en cancerígena, pero todavía no ha roto la membrana basal.

·         Estadio 1: las células cancerígenas ya han superado la membrana basal, pero el tumor no supera los 2 cm de tamaño. Sin metástasis

·         Estadio 2: semejante al estadio 1 pero el tumor ya es mayor de 2 cm. Sin metástasis

·         Estadio 3: dentro de este estadio se tienen distintos clasificaciones en función del tamaño de la masa tumoral y de si los nódulos linfáticos están afectados o no.

Los estadios 1-3 se definen como los 'inicios' del cáncer y son potencialmente curables por ser en muchos casos operables.

·         El estadio 4: se define como cáncer en etapa 'avanzada' y/o cáncer metastásico porque el cáncer se diseminó hasta otros órganos del cuerpo. Este tipo de cáncer metastatiza con mayor frecuencia en los huesos, los pulmones, el hígado o el cerebro y tiene un mal pronóstico.

Metástasis

El cáncer de mama se disemina primordialmente por vía linfática, la cual sigue todas las direcciones:

-Lateral hacia la axila.

-Superior hacia los ganglios supraclaviculares y cervicales

-Medial hacia la otra mama

-Inferior hacia las vísceras abdominales

-Profunda a los ganglios torácicos de preferencia en la cadena mamaria interna.

Las metástasis hematógenas invaden todos los órganos principalmente los pulmones.

Cuadro clínico

El principal motivo de consulta en relación a las mamas de una mujer es la detección de una masa o tumoración. Aproximadamente el 90% de todas las masas mamarias son causadas por lesiones benignas. Las que son suaves y masas elásticas se asocian generalmente con un fibroadenoma en mujeres de 20 a 30 años de edad y quistes en las mujeres entre 30 y 40 años. Las masas malignas de mama se caracterizan por ser solitarias, no muy notorias, duras y dolorosas a la palpación.

Otra manifestación frecuente es dolor en los senos. Dicha mastalgia rara vez se asocia con cáncer de mama y suele estar relacionada con cambios fibroquísticos en las mujeres premenopáusicas. Las mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo de estrógeno también pueden quejarse de dolor en los senos provocado por cambios fibroquísticos. El dolor de estos trastornos fibroquísticos suele verse acompañado de pequeñas tumoraciones difusas en las mamas.

El cáncer de mama precoz generalmente no causa síntomas; razón por la cual los exámenes regulares de las mamas son importantes. A medida que el cáncer crece, los síntomas pueden incluir enrojecimiento, hinchazón y retracción de la piel o del pezón con la aparición de agujeros o fruncimiento que luce como cáscara de naranja. Otro problema frecuente es la secreción del pezón. El flujo de un carcinoma de mama suele ser espontáneo, con sangre, asociado a una masa y localizado en un solo conducto en uno de las mamas. En algunos casos la secreción de líquido proveniente del pezón puede ser de color claro a amarillento o verdoso, y lucir como pus.

Mamografía

La extensión del uso de la mamografía ha sido eficaz, ya que ha reducido la tasa de mortalidad del cáncer de mama hasta un 30%. La mamografía es el mejor método de cribado de lesiones tempranas disponible. La tasa de supervivencia para las mujeres con cáncer de mama se incrementa drásticamente cuando se diagnostica en una etapa temprana, detectado precozmente tiene una sobrevida a los 10 años que alcanza hasta un 98%. Desafortunadamente, sólo el 60% de los cánceres se diagnostican en una fase localizada. De manera que la mamografía regular debe ir acompañada de un examen físico regular de mama para mejorar ese porcentaje.

Se recomienda la mamografía cada año para las mujeres asintomáticas mayores de 40 años. Se le conoce como mamografía de detección, despistaje o «screening» y utiliza un protocolo de dos proyecciones, por lo general una de ellas en dirección oblicua lateral medial y la proyección craneocaudal, es decir, de arriba abajo. La mamografía en mujeres sintomáticas o en aquellas con factores de riesgo elevados se le conoce como mamografía de diagnóstico y por lo general utilizan más de dos proyecciones por imagen.

Existe la posibilidad de obtener falsos positivos con las mamografías. Las mujeres en edades comprendidas entre 40 y 69 años tienen una probabilidad del 30% de falsos positivos en su mamografía durante un periodo de 10 años. Estos falsos positivos conllevan a exámenes complementarios, seguimiento y biopsias, aumento de los costos e innecesaria ansiedad, cuyas consecuencias psicológicas pueden persistir incluso después de un resultado final benigno. La frecuencia de falsos positivos es mayor para las mujeres más jóvenes debido a que la mayoría de las masas en sus seno suelen ser benignos.

Pronostico

La supervivencia global a los cinco años fue de 59.9%. Se halló que las mujeres con estadio clínico I presentaron la mayor supervivencia (82%), seguidas por aquellas con estadios IIB (70.4%), IIA (65.3%), IIIB (47.5%), IIIA (44.2%) y al final aquellas con estadio IV (15%) El efecto de mayor infiltración metastásica fue notorio en las mujeres con metástasis hematógenas, quienes mostraron la menor supervivencia (21.4%). Las mujeres que recibieron quimioterapia y radioterapia tuvieron la menor supervivencia (52%) aunque esta diferencia no fue significativa. En las mujeres que no tuvieron persistencia del CM, la supervivencia fue de 72.3%, a diferencia de aquellas que sí la presentaron, en las cuales se identificó una supervivencia de 12.6%.